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La regulación del genoma: "El prendido y el apagado de la vida"

Revisión en divulgación: M. en C. Alma Mendoza Ponce

Revisión en Fidelidad Científica: Dr. Julio Collado Vides


Después de los años 80's, un fenómeno, que hasta esa fecha había pasado inadvertido por la humanidad, cambiaría la vida cotidiana de gran parte de la población. En los días, meses y años subsecuentes, este fenómeno transformaría no sólo nuestra forma de alimentarnos o la lista del supermercado, sino que afectaría aún más la economía de los pobres, mientras que los ricos nada podrían hacer para cambiar un fenómeno que no distingue sexo ni posición social. ¿Qué naturaleza podría tener este hecho como para tener una influencia internacional? ¿Se trataría de una nueva enfermedad emergente, como el ántrax? ¿O sería un insecticida mal aplicado en los cultivos, como el DDT que fue vetado en los años 70's por sus efectos dañinos a la biodiversidad y al humano? Todos esos acontecimientos hicieron sentir sus efectos en zonas internacionales específicas, otros más, sólo tuvieron un corto tiempo de "emergencia" en la población mundial.

En tanto que las consecuencias del fenómeno al que me refiero aquí se verían reflejadas en una expresión social silenciosa, donde las compañías de alimentos, las tendencias de alimentación light y la población en general teníamos algo que decir al respecto. Las compañías españolas Biocop y Viar, por ejemplo, aumentarían sus ganancias en gran escala al introducir una amplia serie de productos alternativos que podemos actualmente encontrar en los supermercados para lidiar con el ‘padecimiento' derivado de este fenómeno. La etiqueta light tendría un candidato más a la lista de componentes alimenticios que han sido satanizados contra la salud humana. Los médicos aumentarían los diagnósticos con la leyenda:

"...paciente que presenta los síntomas de náuseas, dolor abdominal, espasmos, hinchazón, gases abdominales, diarreas ácidas, flatulencias, heces flotantes, defecación explosiva, vómitos, enrojecimiento perianal... sin causa aparente"

Si el lector no presenta este padecimiento, es seguro que tenga al menos a algún familiar o conocido quienes sí lo padecen: un hermano, un hijo, un amigo, en definitiva algún abuelito. No sólo decenas de asociaciones civiles internacionales (como ADILAC) se originarían para confrontar el padecimiento al que ahora nos referimos como "intolerancia a la lactosa"; sino que las madres también han encontrado un tema común en los supermercados para afrontar "la era de la no leche" en la historia de la humanidad.


La intolerancia a la lactosa: "¿Te cae pesada la leche?"

Lo primero que les tengo que decir es que el fenómeno padecido o escuchado por algunos como "intolerancia a la leche", "intolerancia a la lactosa", o como diría mi abuelita "me cae pesada la leche", no es una enfermedad propiamente, no al menos en la gran mayoría de los casos, sino que es resultado natural del prendido y del apagado genético de ciertos componentes de la vida. Pero algunos dirán, ¿cómo es posible que a pesar de ser un producto vital dentro de los primeros años de nuestras vidas, pueda la leche convertirse en un producto de digestión tan agresiva para una gran parte de la población juvenil y adulta? Más aún, ¿por qué tengo que pagar la leche etiquetada "sin lactosa" con el doble o el triple del costo que la normal? Si no es posible culpar a alguien de estos tormentos, al menos será reconfortante conocer la explicación, ¿no creen? Entonces nos enfocaremos en dos aspectos fundamentales del problema: 1) por qué la lactosa puede hacernos intolerantes, y 2) cómo se genera esta intolerancia.

Para conocer esta historia, nos tenemos que remontar hasta los mismos orígenes de los mamíferos, o sea, donde la especie humana forma parte; ya que la leche ha sido un alimento diseñado por la Naturaleza para la alimentación de las crías de los mamíferos. Los mamíferos son por definición organismos heterótrofos (como por ejemplo también, algunas bacterias, hongos, protistas, animales -como el humano- y plantas parásitas), es decir, son organismos que obtienen los nutrientes de su ambiente. Así, los humanos consumimos distintas moléculas orgánicas como las fuentes de carbono de donde obtenemos la energía necesaria para realizar las actividades diarias conscientes e inconscientes, tales como caminar, respirar, sudar, comer, pensar, etc. Nuestras principales fuentes de carbono en los nutrientes son los azúcares. Sin duda alguna, uno de los azúcares que más contribuye a nuestro deleite social es el azúcar-maltosa pues se encuentra en la cerveza -...ejém...aunque algunos incróspitos terminemos embriagados en su sabor-; también podemos reconocer otros azúcares como la glucosa que se encuentra en la melaza, la galactosa en la leche, la sacarosa que conforma el azúcar de mesa, la fructosa y la xilosa en las frutas, así como la ramnosa en la papa. Sin embargo, de todos estos azúcares, la lactosa es el azúcar principal que se encuentra en todas las leches de los mamíferos (como en la leche de vaca, cabra, oveja y en la humana), y también en los productos lácteos preparados, tales como el yogurt y el queso (aunque en menores cantidades que en la leche). Ver figura 1.

La intolerancia a la lactosa

De esta forma, en realidad no somos "intolerantes a la leche", sino al azúcar-lactosa que se encuentra en ella. Para poder utilizar los azúcares de la dieta, como la lactosa, es necesaria la existencia de las enzimas. Las enzimas son proteínas muy chambeadoras, ya que hacen multitud de cosas, desde romper, pegar o transformar otras moléculas, hasta ser responsables de la buena digestión, incluso de otras proteínas. Así, las enzimas transforman los nutrientes a fin de que la célula pueda ocupar los componentes de forma asimilable; ello permite a su vez que las reacciones químicas de una célula (metabolismo) ocurran con mayor rapidez. En ausencia de las enzimas, pasaríamos toda una vida sentados esperando -como novias de pueblo- a que una manzana se descomponga. Entonces, todos los organismos que utilizan la lactosa como un azúcar que proporciona energía (que incluye a todos los humanos), también hacen uso de la enzima -galactosidasa (comúnmente llamada lactasa), la cual desdobla o rompe al azúcar-lactosa en azúcares más sencillos, como la glucosa y la galactosa, y sólo así pueden éstos ser asimilados por el organismo.

En los humanos, la lactasa es una enzima producida en el intestino delgado, si los niveles de lactasa producidos son bajos o esta enzima no realiza bien su labor desdobladora, entonces aparecen dificultades para digerir al azúcar-lactosa. Entonces, la lactosa que es digerida parcialmente en el intestino delgado pasará al intestino grueso y puede provocar todos sus síntomas: dolores, hinchazón abdominal, diarrea, etc. Ver el caso B en la figura 2. A este proceso se le llama formalmente "intolerancia a la lactosa", pero también es conocido como intolerancia a la leche, intolerancia a los productos lácteos, deficiencia de disacaridasa o deficiencia de lactasa.

Lactosa y Lactasa


¿Los genes o a las enzimas?: "La genómica hasta en la leche..."

Pero aún nos queda por entender la segunda pregunta de esta historia, ¿cómo puede ser que alguien sea o se vuelva intolerante a la lactosa? Todos los organismos tenemos la información genética almacenada en el genoma, y éste a su vez se encuentra en cada una de las células. Con un poco demasiado de ambición podemos decir que las unidades básicas de la información genética la constituyen los genes, los cuales nos permiten transmitir todas las características estructurales y funcionales de una generación a otra. Entonces, en los humanos por ejemplo, los genes no sólo dan lugar a la estructura del cuerpo a través de un gran número de componentes, como las proteínas, sino que también los genes dan lugar a las características y funciones de cada una de sus partes, como un sistema digestivo que procese y metabolice los alimentos, un sistema pulmonar que nos permita asimilar el oxígeno del aire, etc. De esta forma, los genes que dan lugar a las enzimas constituyen parte de la información genética que nos permite hacer uso de los nutrientes.

Por ejemplo, las plantas tienen las enzimas que les permiten utilizar la energía del Sol, las bacterias tienen las enzimas que les permiten degradar los compuestos donde se encuentran, y los humanos tenemos las enzimas que nos permiten digerir los azúcares de los alimentos, etc. Pero entonces, ¿cómo saben los organismos qué nutrientes están presentes en su alimentación, en qué concentraciones y qué genes (enzimas) deben utilizar para transformarlos? Por ejemplo, sé que si me tomo medio vaso de leche por las mañanas, no me hace tanto daño como si tomo un vaso completo, y si tomo leche por las noches el efecto es mucho peor (¡qué caray, uno literalmente vacía el estómago!). Más aún, ¿cómo un organismo puede cambiar la utilización de los nutrientes comunes a los no comunes? de forma tal que si un bebé o niño utiliza la lactosa de la leche materna (o no materna) como el principal azúcar para producir su energía, ¿cómo sabe su cuerpo que ya no utilizará más la lactosa de la leche y tendrá que utilizar otros azúcares en la dieta adulta?

La formación enzimática inducida: "la lactosa en la bacteria Escherichia coli"

Sólo unos años después de que James Watson y Francis Crick descifraran en 1953 la estructura de la molécula Ácido DesoxirriboNucleico (DNA) que almacena el material genético; el interés de los biólogos franceses Jacques Monod y François Jacob por la regulación de la formación enzimática, fue estimulado no por "ser intolerantes a la lactosa", sino por los mecanismos moleculares con que las bacterias, en particular la bacteria Escherichia coli, utiliza diversas fuentes de carbono (o sea azúcares) para producir su energía. La bacteria E. coli se encuentra como parte de la microbiota intestinal de los humanos y en su forma patógena, ¡créanme! causa diarreas peores que las causadas por la intolerancia a la lactosa. Al crecer esta bacteria en condiciones específicas de laboratorio, Jacob y Monod observaron con cuidado la siguiente situación alimenticia que se conoce como diauxie:

Cuando la bacteria E. coli está creciendo bajo la presencia de dos azúcares como la glucosa y la lactosa, E. coli utiliza primero la glucosa para obtener la energía necesaria para realizar las funciones celulares que necesita para su crecimiento, pero también invierte y re-dirige su capacidad energética para generar las enzimas necesarias para utilizar después a la lactosa como segunda fuente de carbono, por supuesto una vez que se haya acabado la glucosa.

En otras palabras, la bacteria de cierta forma está "programada" para hacer el cambio en el uso de un azúcar por otro; así se garantiza que E. coli obtenga energía a lo largo de su vida y en circunstancias ambientales diferentes: una rica en glucosa y otra, ausente de glucosa pero rica en lactosa. El mexicano refresquero me agradecerá la siguiente analogía para esta situación, ya que podemos trasladar esta flexibilidad del consumo de "nutrientes" a los refrescos. Por ejemplo, el mexicano despreocupado consume los refrescos ricos en glucosa, pero aquel de tendencia light o con problemas de diabetes preferirá consumir aquellos refrescos carentes de glucosa, pero ricos en la fenilalanina que les mantiene el sabor a dulce. De esta forma, podemos utilizar ambos "nutrientes" en diferentes circunstancias, un azúcar (la glucosa) en una circunstancia ‘usual' y un aminoácido (la fenilalanina) en una circunstancia ‘inusual'. Ahora podemos entender mejor lo que Jacob y Monod observaron: "si agregaban más azúcar-lactosa al medio de cultivo donde crecía E. coli, entonces aumentaba la concentración celular de la enzima lactasa (-galactosidasa)", es decir, la presencia de lactosa inducía la presencia de la enzima que la transforma en azúcares más sencillos (la glucosa y la galactosa), ya que es sólo de esta forma que la lactosa es útil para el crecimiento de la bacteria.

Y aunque los lectores sientan ajena esta situación de laboratorio porque se describe en una bacteria, verán que la utilización de diferentes enzimas para digerir diversos azúcares es más común de lo que imaginamos: por ejemplo, cuando alguien dice "¡no puedo tomar leche porque soy intolerante a la lactosa!", en realidad quiere decir -o mas bien debería decir - "¡mi intestino delgado no produce la suficiente enzima lactasa que permita desdoblar a la lactosa que se encuentra en la leche que tomo!" -...ejém... aunque seguro quienes nos escuchen decir esto pensarán que a) tenemos complejo de bioquímico, o b) se sentirán doblemente compadecidos por nuestra situación. Y digo nuestra situación porque para quienes aún no se hayan percatado, la que escribe este artículo también sufre de "la intolerancia a la lactosa".

Es más, para aquellos que ahora compadezcan a quienes padecemos este mal, les diré que la intolerancia a la lactosa es común en los adultos, quienes en su mayoría al llegar a los 20 años de edad muestran algún grado de intolerancia a ella. Esta intolerancia puede desarrollarse en la infancia cuando se introducen otros azúcares en la dieta o más tarde en la etapa adulta. Es más, parece que existe una clara relación causa-efecto con el hábito de tomar leche. Aquellos pueblos que han sido tradicionalmente "ganaderos", y cuyas madres han alimentado tenazmente a sus hijos generación tras generación de la leche de los animales, presentan menos casos de la intolerancia a la lactosa que otros pueblos en donde no se acostumbra el consumo de la leche no materna. La mayoría de la población mundial tiene déficit en diferentes grados de la enzima lactasa, con excepción de los habitantes del norte y centro de Europa (ver Gráfica 1).

Sin embargo, aún necesitamos entender cómo y por qué se lleva a cabo este cambio (ausencia o presencia) de enzimas para metabolizar un determinado compuesto en la célula. Con la moda de los genomas, casi todos los padecimientos y enfermedades se han asociado a las mutaciones en el material genético. Estoy segura que alguno de mis lectores está pensando que este fenómeno está dado por el cambio genético (una mutación) en un gen o la ausencia de este gen. De ser cierta su hipótesis, entonces a partir de algún tipo de mutación podríamos explicar la razón biológica de la intolerancia a la lactosa de la leche.

De la misma forma, en las etapas iniciales de las investigaciones, Jacob y Monod pensaron que una mutación inducía la formación de la enzima -galactosidasa (lactasa) cuando depositaban azúcar-lactosa en el medio de cultivo donde crece la bacteria E. coli, y entonces llamaron al fenómeno "adaptación enzimática". Sin embargo, pronto hicieron los experimentos para tratar de identificar la mutación en el gen, sin ningún resultado a favor de esta hipótesis. Entonces, no sólo la inducción de la enzima lactasa no involucra una mutación, sino que al realizar el mismo experimento al mismo tiempo en muchas bacterias de E. coli se demostró que todas tienen la capacidad de generar la enzima lactasa rápidamente en presencia del azúcar-lactosa. ¡Es definitivo! existe algo más que permite la generación de una enzima o proteína en el medio celular sin que sea necesaria alguna mutación; y de esta forma empieza la carrera por el entendimiento de la expresión y regulación genética. Rápidamente, después de confirmar estas observaciones con los experimentos, Monod, Jacob y todos los investigadores involucrados en el proyecto, acordaron cambiar el nombre del fenómeno de "regulación de la formación enzimática" por "formación enzimática inducida".


La regulación genética: "El prendido y apagado de la vida"

A partir de los experimentos de Monod y Jacob se encontraron un sin fin de genes que son expresados y controlados al igual que el gen de la enzima -galactosidasa (lactasa) y no sólo para procesar los azúcares de la dieta, sino de cualquier gen que se encuentre en el genoma. Entonces, la regulación enzimática es un tipo de regulación genética que podemos comparar a cuando prendemos o apagamos el foco de nuestras casas a partir de los switches que se encuentran en las paredes. Cuando se hace de noche o necesitamos luz extra en una habitación, presionamos sobre el switch para que el foco de luz se encienda; es decir, inducimos la presencia de luz. De forma contraria, si es de día o ya no necesitamos exceso de luz en la habitación, entonces volvemos a presionar el switch para apagar el foco; es decir, reprimimos la presencia de la luz. De la misma forma, los genes se prenden y se apagan según sea el organismo donde se encuentren, el ambiente ecológico donde sea necesaria su función, o según la situación celular en la que se requieran. Invito al lector a que vea la figura número 3 para que tenga una mejor apreciación de esta analogía.

Regulación Genética

Ahora podemos entender cómo se genera la intolerancia a la lactosa. Cuando los humanos somos bebés (y cuando somos niños también) se enciende el gen de la enzima -galactosidasa (lactasa) para poder utilizar el azúcar-lactosa que se encuentra en la leche (materna y no materna) como primera fuente de energía. Pero conforme los humanos nos hacemos adultos, el genoma apaga consecutivamente el gen de la enzima -galactosidasa, ya que la dieta adulta carece de la ingesta de leche en las cantidades y frecuencia que cuando éramos niños, por lo que la baja presencia del azúcar-lactosa ya no es un inductor determinante para que se encienda el switch nuevamente de la enzima o se produzca en las cantidades que son necesarias. Esto también explica el que los individuos seamos diferentes en cuanto a nuestro grado de intolerancia o tolerancia a la lactosa o a la leche. Mientras que para un individuo un vaso de leche es tolerable, para otro puede resultar realmente fatal. De esta forma, a partir de la regulación genética podemos explicar gran parte de la diversidad en las características de los individuos de una misma especie aun cuando éstos posean los mismos genes y los usen para las mismas funciones.

Ha sido común escuchar que los genes son casi un sinónimo del genoma, cuestión que se hace más paradójica conforme uno sale del mundo de los genomas bacterianos así como de los virales y se adentra al mundo de los organismos macroscópicos, como los hongos, las plantas, los reptiles y los mamíferos, donde la cantidad de los genes (o también llamadas regiones codificantes) es muchos órdenes de magnitud menor que las regiones de DNA que no tienen genes (o también llamadas regiones no codificantes). Por ejemplo, se ha calculado que el genoma humano posee alrededor de 25 000 genes, pero en realidad éstos sólo constituyen menos del 2% de todo el DNA; el 98% restante es región no codificante, es decir, sin genes. En otras palabras, no todo en el genoma son genes, pero sí todo en el genoma es información genética; contrario a lo que se pensaba en la época temprana de la exploración de los genomas donde todas aquellas regiones de DNA que no contenían genes fueron mal llamadas "DNA basura". Ahora entendemos que existen regiones en el DNA que pueden tener diversas funciones igual de importantes que el contenido de genes, aunque es posible que también existan otras que no tengan ninguna función.

Dependiendo del organismo, los genes deben ser expresados en respuesta a diferentes estímulos intra y extra celulares que permiten la generación de las proteínas (que también incluye a las enzimas) necesarias para obtener los componentes y energía que lidien con la diferenciación celular, el crecimiento, la reproducción, las enfermedades, incluso la muerte. Es suficiente con decir que no se puede producir, regular o responder a ninguna función celular sin la ayuda de cientos de genes y regiones en el DNA que regulan la expresión del genoma. El que el principal objetivo de una parte considerable de los genes en el genoma sea regular la expresión de otros genes es una lección oportuna por recordar también. De esta forma, ya no podemos ver al genoma como una entidad estática o sólo como fuente de almacenaje y memoria de la información genética, sino que el genoma también es un componente más que está sujeto a una organización específica, interacción, expresión y regulación dentro de la célula.


Intolerancia debida a la regulación genética vs intolerancia debida a mutaciones genéticas:

"Leche que no has de beber, déjala correr..."

El que la intolerancia a la lactosa de forma general sea una consecuencia de la regulación natural de ciertos genes a lo largo de nuestras vidas no implica que no existan enfermedades relacionadas al consumo de la leche y sus azúcares, causadas por alguna mutación genética. La galactosemia clásica, por ejemplo, es una enfermedad hereditaria. Si bien, la lactosa es el principal azúcar de la leche, la galactosa es un azúcar simple que también se encuentra en los productos lácteos. Así, debido a una mutación en el gen de la enzima galactosa-I fosfatos uridil transferasa, se hace deficiente el proceso de esta enzima para convertir la galactosa en glucosa; entonces, la galactosa se acumula en la sangre causando daños severos en el hígado, los riñones, el sistema nervioso central y en otros sistemas del cuerpo. En el peor de los casos, si no se detecta a tiempo, puede ser fatal. Por ello, es importante diferenciar en el consumo de alimentos lo que es consecuencia de un proceso natural, como lo es la intolerancia a la lactosa derivada de la regulación transcripcional; y lo que es consecuencia de una enfermedad, tal como la galactosemia clásica generada a partir de una mutación genética.

Es importante aclarar también que no se puede hablar de "la intolerancia a la lactosa" como enfermedad a menos que se manifieste en el momento del nacimiento, particularmente durante el periodo de lactancia. La falta completa de la enzima lactasa suele deberse a una mutación en el gen que da lugar a esta enzima, gen que se ha localizado en el cromosoma número 2 del genoma humano. La población asiática suele ser particularmente proclive a este tipo de mutación genética.

Hace sentido pensar que la historia biológica de la especie humana ha sido estable a lo largo del tiempo. Sin embargo, el homo sapiens desde hace 4 millones de años ha afrontado un gran número de cambios, tales como la incorporación de carne en su dieta hace unos 2 millones de años. Este cambio alimenticio fue igualmente importante para el hombre como el bipedalismo (la postura en dos extremidades) y el crecimiento del cerebro, ya que no hubieran sido posibles tales cambios evolutivos sin el aporte calórico de los alimentos de origen animal. La incorporación de una dieta diferente en definitiva trajo consigo un cambio en la regulación de los genes que proporcionaron el tipo y la cantidad de enzimas y otras proteínas necesarias para digerir diferentes tipos de carne y alimentos. La historia de la leche no ha sido pues la excepción dentro de la evolución de la dieta humana.

Aparte de la leche materna, que el hombre ha consumido desde hace millones de años, parece que empezamos a beber leche de oveja y de cabra hace unos 11 000 años, y de vaca, unos 8 500 años. El hallazgo de pinturas rupestres en el desierto del Sahara indica que el ordeño existía hace unos 4,000 años a. de C. La leche y sus derivados eran conocidos en toda Europa, pero su consumo variaba de región en región. Es más, los griegos y los romanos pensaban que beber leche era una costumbre bárbara. Sólo esperemos no llegar al grado extremo en el consumo de la leche, según como lo narró el escritor romano Plinio, quien testificó que la leche se usaba para blanquear la piel de las mujeres. Aunque casi estoy segura de que varias mujeres y algunos cuantos hombres no dudaríamos en bañarnos con leche en lugar de tomarla, si con ello podemos asemejar un poco la belleza de Cleopatra y Popea (esposa de Nerón) que tanto han pregonado los historiadores; mujeres quienes viajaban con cientos de cabras para bañarse en su leche.



Referencias:

Montes R.G. and Perman J.A. (1990). "Disorders of carbohydrate absorption in clinical practice". Md-Med-J. Apr; 39(4): 383-8
Alberts B., et al. Molecular Biology of the Cell. 4th Edition. 2002. Garland Science. New York, USA.
Lewin, B. Genes VII. 2000. Oxford University Press. New York, USA.
Browning D.F. and Busby S.J.W. (2004). "The regulation of bacterial transcription initiation". Nat Rev Microbiol, 2, 57-65.
National Institutes of Health, USA. (Versión en español: Instituto Nacional de Sauld Infantil y Desarrollo Humano):
http://www.nichd.nih.gov/milk/espanol/porqueleche/lactosa.cfm
Center for Young Women's Health. Health information for teen girls around the world. Children's Hospital Boston. (Versión en español):
http://www.youngwomenshealth.org/splactose.html




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